Нейтропения

Что такое нейтропения?

Нейтропения — это значительное снижение уровня нейтрофилов, разновидности белых клеток крови. Такое состояние опасно, поскольку малое количество нейтрофилов повышает ваш риск развития инфекций и, кроме того, вынуждает снижать дозы препаратов и/или откладывать запланированный курс лечения, что может значительно снизить эффективность проводимой терапии. Лечение онкологических заболеваний сопряжено с развитием нейтропении у каждого второго пациента.

В организме здорового человека абсолютное число нейтрофилов (АЧН) составляет от 2500 до 8000 клеток (кл) на микролитр (мкл) крови. Когда это значение падает до 2000 кл/мкл и ниже, то возникает дефицит нейтрофилов, или нейтропения. Подтвердить диагноз поможет общий (клинический) анализ крови с лейкоцитарной формулой [1].

Выделяют 4 степени тяжести нейтропении согласно классификации Всемирной организации здравоохранения [1]:

  • I степень — 2000–1500 кл/мкл;
  • II степень — 1500–1000 кл/мкл;
  • III степень — 1000–500 кл/мкл;
  • IV степень — < 500 кл/мкл.

Что такое нейтрофилы и лейкоциты?

Лейкоциты, или белые клетки крови, вырабатываются в костном мозге из особых гемопоэтических стволовых клеток. Главная функция лейкоцитов — защита от инфекций, проникающих в наш организм. Белые клетки крови распознают и уничтожают вредные микроорганизмы, вырабатывают антитела для защиты от возможного воздействия уже знакомых бактерий и вирусов в будущем [2].

Лейкоциты подразделяются на 5 групп: нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы. Каждая группа клеток выполняет особые функции и отличается от других по строению.

Нейтрофилы составляют 50–70% от общего числа лейкоцитов. Именно нейтрофилы первыми из клеток иммунной системы начинают защищать нас, когда мы сталкиваемся с бактериальной инфекцией. Нейтрофилы «захватывают» и «поедают» чужеродные микроорганизмы. Этот процесс называется фагоцитозом. Внутри клетки вредные бактерии разрушаются под действием ферментов. Затем нейтрофилы передают сигналы о вторжении инфекции в организм другим клеткам иммунной системы [3–5].

Нейтрофилы существуют недолго, от 6–8 часов до нескольких суток. Для поддержания нормального количества нейтрофилов наш костный мозг ежедневно производит 100 миллиардов таких клеток. Примерно половина нейтрофилов путешествует по кровеносным сосудам и следит за возможным проникновением инфекции, остальная часть перемещается в различные ткани и органы [6–8].

Причины развития нейтропении

Нейтропения возникает, когда нейтрофилы погибают быстрее, чем костный мозг их производит, или когда костный мозг производит их неправильно.

Одна из самых распространенных причин развития нейтропении — химиотерапия противоопухолевыми цитотоксическими препаратами, или лучевая терапия. Поскольку нейтрофилы являются главной защитой нашего организма и первыми реагируют на проникновение бактерий, то понижение уровня этих клеток увеличивает риск опасного для жизни течения инфекций [9].

Во время химиотерапии большая часть пациентов сталкивается с проявлениями нейтропении разной степени тяжести [9].

Также состояние нейтропении могут спровоцировать [10, 11]:

  • врожденные заболевания;
  • тяжелые бактериальные или вирусные инфекции;
  • заболевания костного мозга;
  • дефицит витаминов и микроэлементов (В12, фолиевая кислота);
  • предшествующие эпизоды нейтропении;
  • аутоиммунные заболевания.

Что такое фебрильная нейтропения?

Фебрильная нейтропения — это самое опасное течение нейтропении, требующее неотложной медицинской помощи.

Симптомы фебрильной нейтропении — повышение температуры тела выше 38,0 °С на протяжении часа и более при IV степени нейтропении или при возможном снижении АЧН < 500 кл/мкл в ближайшие два дня.

Повышение температуры тела говорит о том, что в организме началось воспаление и, следовательно, проникла инфекция. Поскольку при нейтропении число защитных клеток — нейтрофилов — очень мало, то пациент становится особенно уязвимым.

Фебрильная нейтропения на фоне химиотерапии развивается у 15 % пациентов, у 80 % пациентов возникают осложнения, требующие госпитализации. В 50 % случаев фебрильная нейтропения может привести к смертельному исходу, если срочно не оказать неотложную медицинскую помощь и не начать соответствующее лечение [12, 13].

Почему химиотерапия вызывает нейтропению?

Противоопухолевые цитотоксические препараты работают за счет разрушения быстрорастущих клеток. К сожалению, во время химиотерапии препараты уничтожают не только опасные злокачественные клетки, но и быстроделящиеся гемопоэтические стволовые клетки костного мозга, а также образующиеся нейтрофилы [14].

Некоторые химиотерапевтические препараты чаще вызывают нейтропению, чем другие. Важна и схема лечения. Высокие дозы противоопухолевых препаратов или частые циклы химиотерапии с большей вероятностью приведут к нейтропении [14].

Для рака молочной железы особенно важно профилактировать нейтропению при ранних формах, цель терапии которых добиться ремиссии на долгие годы («излечения»). На текущий день выделяют следующие схемы химиотерапии, на фоне которых необходим прием препаратов класса Г-КСФ [28]:

Рак молочной железы Высокий риск (первичная профилактика)
AC×4 Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед
АС×4 → P×4 Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла → паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед
АС×4 → P×12 Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла → паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельн
DC×4 Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла
(DC + трастузумаб) ×4 Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла
AC×4 → (Р +
трастузумаб)×12
Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла → паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно+ трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно, 12 введений, далее — по 6 мг/кг 1 раз в 3 нед
(DCН +
пертузумаб) × 6
Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + карбоплатин AUC-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов
AC×4 → (Р +
карбо)×12
Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла → паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно+ трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно, 12 введений, далее — по 6 мг/кг 1 раз в 3 нед
DCН × 6 Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + карбоплатин AUC-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов
AC×4 → (Р +
трастузумаб)×4
Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 курса → доцетаксел 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла
AC×4 → (Р +
трастузумаб)×12
Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 курса → паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно, 12 введений
АС×4 → (D +
трастузумаб +
пертузумаб) × 4
(DCН +
пертузумаб) × 6
Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + карбоплатин AUC-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов

Когда может начаться нейтропения?

Количество нейтрофилов начинает падать через 3–7 дней после начала химиотерапии и достигает своей самой низкой точки через 7–12 дней. Этот период может быть разным по длительности в зависимости от того, каким именно препаратом вы лечитесь. Внимательно следите за признаками и симптомами инфекции в течение этого времени [15].

Надир — это самая низкая точка чего-либо. В медицине слово «надир» используется для обозначения минимального уровня клеток крови на фоне химиотерапии. Поскольку образующиеся клетки крови чувствительны к цитотоксическим препаратам, то через некоторое время после лечения их запас истощается. Затем костный мозг возобновляет выработку новых клеток, количество нейтрофилов снова начинает расти, и через 3–4 недели показатели восстанавливаются до нормы [15].

Повышенное внимание во время надира уделяется уровню лейкоцитов и особенно нейтрофилов, поскольку пациенты с нейтропенией более уязвимы и имеют повышенный риск тяжелого течения инфекции. Если количество

нейтрофилов в крови будет слишком низким, то следующий курс химиотерапии придется отложить, что ухудшит эффективность лечения [15].

Какие симптомы нейтропении наиболее опасны?

Сама по себе нейтропения обычно не вызывает особых симптомов и незаметна при легком дефиците нейтрофилов. Но при пониженном уровне нейтрофилов даже незначительная инфекция может быстро прогрессировать и вызывать серьезные осложнения.

Последовательность действий при обнаружении падения числа нейтрофилов ниже 500/мм3 совместно с наличием температуры тела более 38,0 °С, сохраняющейся на протяжении часа, либо 38,3 °С, измеренной однократно в полости рта [16].

  1. Выпить антибиотик, который заранее рекомендовал лечащий врач.
  2. Связаться с лечащим врачом.
  3. Сдать анализ крови.

О развитии инфекции говорят следующие симптомы:

  • озноб;
  • повышенное потоотделение;
  • кашель;
  • боль в горле;
  • затруднение дыхания;
  • заложенность носа;
  • повышенное мочеиспускание, жжение или боль при мочеиспускании;
  • диарея;
  • длительная тошнота и рвота;
  • боль в животе;
  • головная боль;
  • покраснение, болезненность или отек на коже, особенно в области ран и царапин.

Как можно предотвратить нейтропению?

Для профилактики нейтропении врачи применяют несколько подходов [11–13].

  • Отложенное начало следующего цикла химиотерапии или уменьшение дозы противоопухолевого препарата. Если количество нейтрофилов у пациента очень низкое, то необходимо отложить следующую дозу химиотерапии. Такой подход может снизить эффективность проводимого лечения и уменьшает вероятность длительной ремиссии.
  • Профилактический прием антибиотиков, противовирусных и противогрибковых препаратов. Эти препараты могут быть назначены только на короткий промежуток времени, когда предполагается самый низкий уровень нейтрофилов у пациента (период надира). Антибиотики не предотвращают нейтропению, а лишь помогают организму справиться с инфекцией.
  • Назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) — белков, которые естественным образом содержатся в организме человека и стимулируют выработку лейкоцитов костным мозгом. Г-КСФ способствуют ускорению созревания нейтрофилов, снижению частоты развития инфекций и уменьшению периода восстановления после цикла химиотерапии. Г-КСФ назначаются не менее чем через 24 часа и до 3–5 суток после завершения курса химиотерапии, чтобы уменьшить риск развития тяжелых форм нейтропении и позволить выполнить запланированный план лечения. Ваш лечащий врач поможет определить необходимость назначения препаратов класса Г-КСФ, основываясь на стадии заболевания, схеме назначенной терапии, дозе противоопухолевых препаратов, графике лечения и вашей истории болезни, возрасте и общем состоянии здоровья [17–20].

Что такое гранулоцитарные колониестимулирующие факторы?

Г-КСФ — это белки, которые действуют на особые рецепторы стволовых клеток в костном мозге и ускоряют деление и образование нейтрофилов. Г-КСФ вырабатываются специальными иммунными клетками нашего организма для поддержания необходимого уровня лейкоцитов.

Существуют 2 формы препаратов класса Г-КСФ, которые помогают уменьшить степень тяжести нейтропении: короткого (ленограстим, филграстим (Лейкостим®), молграмостим и сарграмостим) и пролонгированного (эмпэгфилграстим (Экстимия®), липэгфилграстим и пэгфилграстим) действия. Г-КСФ короткого действия применяются непрерывно каждый день в течение 7–18 дней (в зависимости от применяемой схемы цитотоксического лечения) либо до восстановления абсолютного числа нейтрофилов до нормы, но не менее 5 дней. Г-КСФ пролонгированного действия — это пегилированные молекулы (модифицированные в лабораторных условиях) и, по сути, являются более усовершенствованной версией коротких Г-КСФ. Пегилированные Г-КСФ работают дольше, обладают более сбалансированным действием, и их необходимо вводить всего один раз на цикл химиотерапии. Это может позволить минимизировать посещение клиник, поддерживать оптимальные дозы химиотерапевтических лекарств и повышать эффективность лечения в целом [26].

Согласно российским и международным исследованиям, первичная профилактика Г-КСФ достоверно снижает риски снижения дозоинтенсивности и, что особенно важно, значимо продлевает жизнь пациентов [26–27] .

Последние клинические рекомендации российских и зарубежных организаций здравоохранения предписывают профилактическое назначение Г-КСФ пациентам с повышенным риском развития фебрильной нейтропении во время химиотерапии [21–24].

Как защититься от инфекции?

В дополнение к назначенной лечащим врачом терапии вы можете соблюдать следующие рекомендации, которые помогут предотвратить развитие инфекции [25]:

  • Чаще мойте руки с мылом и используйте антисептики.
  • Старайтесь избегать людных мест и контактов с больными людьми.
  • Не делитесь едой, напитками, посудой и другими личными предметами, например зубной щеткой.
  • Каждый день принимайте душ или ванну, используйте нейтральные увлажняющие средства для тела, чтобы уменьшить сухость кожи и предотвратить появление трещин.
  • Соблюдайте температурный режим при готовке, не ешьте сырую рыбу или мясо.
  • Тщательно мойте сырые фрукты и овощи.
  • Используйте защитные перчатки для работ по дому.
  • Чаще делайте уборку и старайтесь держать бытовые поверхности в чистоте.
  • Обсудите с врачом необходимость сезонной прививки от гриппа.

Источники

1. U.S. Department of Health and Human Services. National Institute of Cancer Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf

2. U.S. Library of Medicine. MedlinePlus. White Blood Cell Count. https://medlineplus.gov/ency/article/003643.htm

3. Mayadas TN, Cullere X, Lowell CA. The multifaceted functions of neutrophils. Annu Rev Pathol. 2014;9:181-218. doi: 10.1146/annurev-pathol-020712-164023.

4. Scapini P, Marini O, Tecchio C, Cassatella MA. Human neutrophils in the saga of cellular heterogeneity: insights and open questions. Immunol Rev. 2016;273(1):48-60. doi: 10.1111/imr.12448.

5. Jenne CN, Liao S, Singh B. Neutrophils: multitasking first responders of immunity and tissue homeostasis. Cell Tissue Res. 2018;371(3):395-397. doi: 10.1007/s00441-018-2802-5.

6. Summers C, Rankin SM, Condliffe AM, Singh N, Peters AM, Chilvers ER. Neutrophil kinetics in health and disease. Trends Immunol. 2010;31(8):318-324. doi: 10.1016/j.it.2010.05.006.

7. Hidalgo A, Chilvers ER, Summers C, Koenderman L. The Neutrophil Life Cycle. Trends Immunol. 2019;40(7):584-597. doi: 10.1016/j.it.2019.04.013.

8. de Oliveira S, Rosowski EE, Huttenlocher A. Neutrophil migration in infection and wound repair: going forward in reverse. Nat Rev Immunol. 2016;16(6):378-91. doi: 10.1038/nri.2016.49.

9. Kasi PM, Grothey A. Chemotherapy-Induced Neutropenia as a Prognostic and Predictive Marker of Outcomes in Solid-Tumor Patients. Drugs. 2018;78(7):737-745. doi: 10.1007/s40265-018-0909-3.

10. Newburger PE, Dale DC. Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Semin Hematol. 2013;50(3):198-206. doi: 10.1053/j.seminhematol.2013.06.010.

11. Palmblad J, Nilsson CC, Höglund P, Papadaki HA. How we diagnose and treat neutropenia in adults. Expert Rev Hematol. 2016;9(5):479-87. doi: 10.1586/17474086.2016.1142867.

12. Кононенко И. Б, Снеговой А. В., Клясова Г. А. и др. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии. 3-е изд., перераб. и доп. М.: АБВ-пресс; 2019. 240 с.

13. Сакаева Д. Д., Орлова Р. В., Шабаева М. М. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2018;8:521-530. doi: 10.18 027 / 2224-5057-2018-8-3s2-521-530.

14. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. What you need to know: Neutropenia and risk for infection. https://www.cdc.gov/cancer/preventinfections/pdf/neutropenia.pdf

15. Cancer.Net. Doctor-Approved Patient Information from American Society of Clinical Oncology. Neutropenia. https://www.cancer.net/coping-with-cancer/physical-emotional-and-social-effects-cancer/managing-physical-side-effects/neutropenia

16. Cancer.Net. Doctor-Approved Patient Information from American Society of Clinical Oncology. When to Call the Doctor During Cancer Treatment. https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/when-call-doctor-during-cancer-treatment

17. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al. American Society of Clinical Oncology. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199-212. doi: 10.1200/JCO.2015.62.3488.

18. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018;36(14):1443-1453. doi: 10.1200/JCO.2017.77.6211.

19. Bond TC, Szabo E, Gabriel S, et al. Meta-analysis and indirect treatment comparison of lipegfilgrastim with pegfilgrastim and filgrastim for the reduction of chemotherapy-induced neutropenia-related events. J Oncol Pharm Pract. 2018;24(6):412-423. doi: 10.1177/1078155217714859.

20. Wang XJ, Tang T, Farid M, et al. Routine Primary Prophylaxis for Febrile Neutropenia with Biosimilar Granulocyte Colony-Stimulating Factor (Nivestim) or Pegfilgrastim Is Cost Effective in Non-Hodgkin Lymphoma Patients undergoing Curative-Intent R-CHOP Chemotherapy. PLoS One. 2016;11(2):e0148901. doi: 10.1371/journal.pone.0148901.

21. Сакаева Д.  Д., Курмуков И.  А., Орлова Р.  В., Шабаева М.  М. Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2020;10:45–51. doi: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-39.

22. Carmona-Bayonas A, Jimenez-Fonseca P, de Castro EM, et al. SEOM clinical practice guideline: management and prevention of febrile neutropenia in adults with solid tumors (2018). Clin Transl Oncol. 2019;21(1):75-86. doi: 10.1007/s12094-018-1983-4.

23. European Society for Medical Oncology (ESMO) Clinical Practice Guidelines (CPG). https://www.esmo.org/guidelines/supportive-and-palliative-care

24. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011;47(1):8-32. doi: 10.1016/j.ejca.2010.10.013.

25. Thom KA, Kleinberg M, Roghmann MC. Infection prevention in the cancer center. Clin Infect Dis. 2013;57(4):579–585. doi: 10.1093/cid/cit290.

26. Королева, И. А., Копп, М. В., & Шаплыгин, Л. В. (2012). Профилактика и коррекция нейтропении и анемии, вызванных противоопухолевой химиотерапией. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика, 5(3).

27. Птушкин, В. В., Жуков, Н. В., Борисов, В. И., Миненко, С. В., & Ларина, Ю. В. (2015). Профилактика нейтропении при химиотерапии миелостимуляторами пролонгированного действия. Онкогематология, (2).

28. Клинические рекомендации МЗ РФ по лечению рака молочной железы, 2020.